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- 简答题甲状腺功能亢进症
- 甲状腺功能亢进症简称甲亢，是由多种病因导致甲状腺激素(th)分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。本节主要介绍其中最常见的graves病(gd)。
【病因及发病机制】
本病系自身免疫性疾病，但其发病机制尚未完全阐明，一般认为有一定的家族倾向，与hla类型有关，在感染、精神创伤等因素作用下，诱发体内的免疫功能紊乱，对自身甲状腺成分产生抗体。自身抗体的产生主要与存在基因缺陷的抑制性t淋巴细胞(ts)的功能降低有关。ts功能缺陷导致辅助性t淋巴细胞(th)的不适当致敏，并在il-1和il-2等的参与下，使b淋巴细胞产生促甲状腺激素(tsh)受体抗体(trab)。甲状腺自身组织抗原或抗原成分，主要有tsh、tsh受体、甲状腺球蛋白(tg)、甲状腺微粒体(tm)、甲状腺过氧化物酶(tpo)等。tsh和trab均可与tsh受体结合。trab可分甲状腺兴奋性抗体(tsab)和tsh阻断(结合)性抗体(tbab)。tsab与tsh受体结合后主要通过camp等途径产生与tsh类似的生物学效应，三碘甲状腺原氨酸(t
)、甲状腺素(t
)合成和分泌增加，导致gd。而tbab与tsh受体结合则阻断tsh与tsh受体结合，并抑制tsh受体后的信息传递。gd患者可同时存在这两种抗体或更多种自身抗体。
gd浸润性突眼主要与细胞免疫有关。血流中针对甲状腺滤泡上皮细胞抗原的特异性t细胞识别球后成纤维细胞或眼外肌细胞上的抗原，浸润眶部，释放出淋巴因子如ifn-γ、il-1α、tnf-β等，刺激眼部这两种细胞表达免疫调节蛋白而增强其自身免疫反应，导致成纤维细胞增殖，分泌大量糖胺聚糖(gag)聚积于球后，继之水肿。此外，trab或其他自身抗体亦作用于球后成纤维细胞或眼外肌细胞，最后导致结缔组织容量增加、眼外肌功能障碍等一系列gd眼病表现。
部分患者伴有其他自身免疫性甲状腺病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、特发性黏液性水肿等)，还可伴有甲状腺以外的其他自身免疫病(重症肌无力、恶性贫血、1型糖尿病等)。
【临床表现】
本病女性多见，男女之比为1：4～1：6，各年龄组均可发病，以20～40岁为多。多数起病缓慢，少数在精神创伤或感染等应激后急性起病。而高代谢症候群、甲状腺肿及眼征三组典型临床表现可单独或先后出现，程度可不一致。
1．甲状腺激素分泌过多症候群
(1)高代谢症候群 th分泌过多和交感神经兴奋性增高，产热增加，散热增多。表现为怕热、多汗、皮肤暖湿、低热、体重锐减和疲乏无力。甲亢时促进肠道吸收糖，加速糖的氧化利用和肝糖原分解，可致糖耐量减低或加重糖尿病。th促进脂肪、胆固醇代谢，常致血总胆固醇降低。蛋白质分解增强，负氮平衡，体重下降。
(2)精神、神经系统 神经过敏、多言好动、烦躁易怒、失眠不安、思想不集中、记忆力减退，甚至出现幻想、躁狂症或精神分裂症。偶尔表现为寡言抑郁、淡漠。多有手、眼睑和(或)舌震颤，腱反射亢进。
(3)心血管系统 常见心悸、胸闷、气短等。体征有：①心动过速，常为窦性，休息和睡眠时心率仍快。②心尖区第一心音亢进，常有ⅱ级以下收缩期杂音。③心律失常，以房性早搏为最常见，可发生阵发性或持久性心房颤动或扑动。偶见房室传导阻滞。④心脏肥大、扩大和心力衰竭。⑤收缩压上升，舒张压下降，脉压差增大，可见周围血管征。
(4)消化系统 常有食欲亢进。大便次数增多，伴不消化食物。重症可有肝大及alt增高，偶有黄疸。
(5)肌肉骨骼系统 多数表现为肌无力和肌肉消瘦。部分患者可出现甲亢性肌病，呈进行性肌无力和肌肉萎缩，多见于肩胛与骨盆带肌群。周期性瘫痪多见于青年男性患者，发作时血钾降低，但尿钾不高，可能由于钾转移至肝及肌细胞内所致。少数可见指端粗厚、重症肌无力和骨质疏松。
(6)其他 女性有月经减少或闭经，男性有阳痿。外周血淋巴细胞增多等。小部分患者有典型的对称性黏液性水肿，局部皮肤增厚变粗，可伴继发感染和色素沉着。
2．甲状腺肿大 多呈弥漫、对称性肿大，质软，久病者韧，随吞咽而上下移动；无压痛；左右叶上下极可有震颤和血管杂音。少数不对称或无甲状腺肿大或甲状腺位于胸骨后纵隔内者，需用放射性核素扫描或x线检查确定。
3．眼征 25％～50％的患者伴有眼征，按病变程度可分为单纯性(良性、非浸润性)和浸润性(恶性)突眼两类。
(1)单纯性突眼 主要与交感神经兴奋和th的β肾上腺素能样作用致眼外肌和提上睑肌张力增高有关。常无明显症状，仅有下列眼征：①眼球向前突出；②眼裂增宽，瞬目减少；③上眼睑退缩，双眼向下看时上眼睑不能及时随眼球下落；④向上看时前额皮肤不能皱起；⑤两眼看近物时，眼球辐辏不良。
(2)浸润性突眼 多见于成人，预后较差。常因眶内软组织肿胀、增生和眼肌明显病变所致。常有明显症状，如眼内异物感、眼部胀痛、畏光、流泪、复视及视力减退等。眼征较单纯性更明显，左右眼可不等，常伴眼睑肿胀肥厚，闭合不全，结膜充血水肿，角膜溃疡或全眼球炎，甚至失明。
4．甲状腺危象临床表现 甲状腺危象是甲亢恶化时的严重表现。其发病原因有：①血th迅速明显升高；②机体对th的耐受性下降；③肾上腺素能神经兴奋性增高。主要诱因为感染、手术、放射性碘治疗等应激状态。临床见高热(>39℃)、心率快(140～240次／分)、烦躁不安、大汗淋漓、厌食、恶心、呕吐、腹泻，继而出现虚脱、休克、嗜睡或谵妄，甚至昏迷。部分可伴有心力衰竭、肺水肿，偶有黄疸。白细胞总数及中性粒细胞常升高。血t、t升高，tsh显著降低，但病情轻重与th值不平行。
【实验室及其他检查】
1．血清甲状腺激素测定
(1)tt和tt 两者是反映甲状腺功能的良好指标，甲亢时升高，甲状腺功能减退(简称甲减)时降低。由于绝大部分t和t是与蛋白结合的，因此其浓度也受蛋白结合容量尤其是甲状腺结合球蛋白(tbg)的影响而随之升降(妊娠、雌激素、病毒性肝炎时升高，雄激素、低蛋白血症等降低)。tt较tt更为灵敏，更能反映本病的程度与预后。
(2)ft和ft 两者是血中甲状腺激素的活性部分，能直接反映甲状腺功能状态，且不受血中tbg浓度和结合力的影响。甲亢时升高，甲减时降低。
2．tsh测定 它既是反映甲状腺功能状态，也是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标，尤其对亚临床型甲亢和甲减的诊断具有更重要意义。甲状腺性甲亢时降低，甲减时升高；垂体性甲亢时升高，甲减时降低。
3．甲状腺自身抗体测定 未经治疗的患者血tsab阳性检出率可达80％～100％，为早期诊断、判断复发及指导停药的重要指标。
4．促甲状腺释放激素(trh)兴奋试验 gd时t、t增高，反馈抑制tsh，故tsh细胞不被trh兴奋。如静脉注射trh400μg后tsh升高，可排除本病；如tsh不升高，则支持甲亢的诊断。
5．甲状腺摄
i率 甲亢时摄入率升高，且高峰前移，诊断符合率达90％。缺碘性甲状腺肿也可升高，但高峰不前移。亚急性甲状腺炎伴甲亢、碘甲亢和外源th引起的甲亢则摄入率降低。本方法影响因素较多，碘和抗甲状腺药物等可使其降低，而长期服用女性避孕药则可升高，故测定前应禁碘并停用有关药物1～2个月以上。孕妇和哺乳期妇女禁用。
6．t抑制试验 主要用于鉴别甲亢与单纯性甲状腺肿。方法：先测定摄i率，然后口服t20μg，每天3次，连续6天(或口服甲状腺片60mg，每天3次，连续8天)，再测摄i率，比较两次结果。正常人及单纯甲状腺肿者下降50％以上；甲亢患者下降不足50％。有冠心病和甲亢性心脏病者禁用。
7．其他检查 超声、放射性核素扫描、ct、mri等有助于甲状腺肿、异位甲状腺肿和球后病变性质的诊断。如鉴别困难时，可用细针穿刺活检鉴别。
【诊断与鉴别诊断】
1．诊断 典型者根据病史、临床表现及实验室检查即可确诊。血ft、ft(或tt、tt)增高及tsh降低者符合甲亢；仅ft，和(或)tt增高而ft、tt正常者为t型甲亢；仅ft和(或)tt增高而ft、tt，正常者为t型甲亢；血tsh降低，ft、ft正常，符合亚临床型甲亢。
2．鉴别诊断
(1)与引起甲状腺功能亢进的其他疾病鉴别其他引起甲状腺功能亢进常见的疾病除甲亢症状轻、无突眼外尚各有以下特点。
1)慢性淋巴细胞性甲状腺炎：又称桥本(hashimoto)病或自身免疫性甲状腺炎。多见于中年女性。甲状腺弥漫肿大，尤其是峡部肿大更为明显，质较坚实。tgab、tpo-ab阳性，且滴度较高。b超显示甲状腺内部不均匀低密度回声，核素扫描显示甲状腺功能减低，甲状腺细针穿刺可见成堆淋巴细胞。本病常可逐渐发展成甲减。
2)毒性甲状腺腺瘤：多见于老年患者。甲状腺结节可单个或多个，质地较韧，多为t型甲亢。甲状腺摄i率可正常或轻度升高，且不被t抑制试验所抑制。甲状腺扫描为"热"结节，周围组织的摄碘功能受抑制。
3)亚急性甲状腺炎：其发病与病毒感染有关，多有发热，短期内甲状腺肿大，触之坚硬而疼痛。血沉增高，白细胞正常或升高。摄碘率可降至5％～10％以下，tgab、tpo-ab阴性或轻度升高。
4)多结节性毒性甲状腺肿：多见于中老年患者。甲状腺肿大常不明显，但可扪及结节。th增高，tsh低下，trh兴奋试验无反应。甲状腺扫描为浓聚和缺损。首选i治疗。
(2)单纯性甲状腺肿 甲状腺虽肿大，但无甲亢症状。摄i率可增高，但高峰不前移，可被t抑制。t、t、tsh均正常。
(3)神经症 可有心悸、出汗、急躁、失眠等类似甲亢的表现，但安静时心率不快，无甲状腺肿及突眼。甲状腺功能正常。
4．其他 以消瘦、低热为主要表现者，应与结核、恶性肿瘤相鉴别；腹泻者应与慢性结肠炎、结肠癌相鉴别；心律失常应与风湿性心脏病、冠心病、病毒性心肌炎相鉴别；突眼应与眶内肿瘤、慢性肺心病等相鉴别。
【治疗】
1．一般治疗 适当休息，避免精神紧张及过度劳累。补充足够热量和营养，包括糖、蛋白质和维生素及钙、磷。避免高碘食品及药物。精神紧张和失眠患者可酌用镇静剂。
2．甲状腺功能亢进的治疗
(1)抗甲状腺药物治疗 通常分为硫脲类和咪唑类两类。硫脲类有丙硫氧嘧啶(ptu)；咪唑类有甲巯咪唑(mmi)和卡比马唑(cmz)。两类药均能抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制碘化物形成活性碘，从而阻滞th合成。其中ptu还能阻抑t转换成t，故严重病例或甲状腺危象时首选。
1)适应证：①病情轻，甲状腺呈轻、中度肿大者；②年龄<20岁，或孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等疾病而不宜手术者；③术前准备；④术后复发而不宜用i治疗者；⑤辅助放射性i治疗。
2)剂量与疗程：疗程有明显个体差异，通常在1．5～2．5年或以上，可分为初治、减量和维持期三个阶段。
①初治期：ptu300～450mg／d，或mmi、cmz30～45mg／d，分2～3次口服，至症状缓解，th恢复正常开始减量。此期需1～3个月。
②减量期：每2～4周减量1次，每次减ptu50～100mg，另两种5～10mg，直至症状完全消除、体征明显好转后再减至最小维持量。此期需2～3个月。
③维持期：ptu50～100mg／d，后两种5～10mg／d。定期随访，适当调整药量。停药前将维持量减半，以免复发。治疗中如症状缓解可加用左甲状腺素(l-t)25～50μg／d或甲状腺素片20～40mg／d，以控制甲状腺肿或突眼恶化。此期需1～1．5年或更长。
3)不良反应
①粒细胞减少：严重时出现粒细胞缺乏症，故应定期检查白细胞。
②肝损伤：少数见alt升高，甚至肝坏死，应立即停药。
③甲减：如药量过大，或未及时减量，可见怕冷、浮肿、th降低等表现，应及时减量并加用甲状腺制剂。
4)复发与停药复发：是指甲亢完全缓解，停药半年后又有反复者，多在停药后1年内发生，复发率为40％～60％。停药的指征：①经治疗后肿大的甲状腺明显缩小；②所需的药物维持量小；③血t、t、tsh长期测定在正常范围内；④t抑制试验及trh兴奋试验转为正常；⑤tsab阴转。
(2)放射性i治疗 甲状腺能高度摄取和浓集碘，i释出的β射线(在组织内的射程约2mm)可破坏甲状腺滤泡上皮而减少th分泌，并可抑制甲状腺内淋巴细胞的抗体生成。
1)适应证：①中度甲亢，年龄>25岁；②因抗甲状腺药的不良反应而停用者，或长期治疗无效或治疗后复发者；③合并心、肝、肾等疾病不宜手术，或不愿手术者和术后复发者；④某些高功能性甲状腺瘤及结节。
2)禁忌证：①年龄<25岁；②妊娠、哺乳期妇女；③有严重的心、肝、肾疾患或功能衰竭者，或活动性肺结核者；④活动性浸润性突眼；⑤甲状腺危象；⑥周围血白细胞总数低于3×10
／l，中性粒细胞总数低于2×10／l者。
(3)手术治疗甲状腺次全切除术的治愈率可达70％。
1)适应证：①中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者；②甲状腺显著肿大，压迫邻近器官；③胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；④结节性甲状腺肿伴甲亢者。
2)禁忌证：①较重或发展较快的浸润性突眼者；②合并较重心、肝、肾、肺疾病，不能耐受手术者；③妊娠早、晚期；④手术后复发者。
(4)其他药物治疗
1)β受体阻滞剂：改善甲亢症状的机制：①阻滞β受体，减慢心率，近期疗效显著；②抑制t转换为t。适用于各类甲亢，尤其是心室率增快者，也可用于甲状腺危象、i治疗前后及手术前准备。常用药有普萘洛尔10mg，每天3次。支气管哮喘或喘息型支气管炎患者禁用。
2)复方碘液：能减少甲状腺充血，阻抑th释放，抑制th合成以及外周t向t转化，但作用暂时，2～3周内症状减轻，继后甲亢症状反而加重，延长药物控制甲亢的时间，故仅适用于甲状腺危象及手术前准备。
3．浸润性突眼的治疗 严重突眼不宜行甲状腺次全切除术，慎用i治疗。主要治疗措施：
(1)保护眼睛 戴有色眼镜，睡眠时用抗生素眼膏或眼罩，预防结膜、角膜炎。
(2)减轻局部水肿 高枕卧位，限制食盐，使用利尿剂，用0．5％甲基纤维素或0．5％氢化可的松滴眼。
(3)甲状腺制剂 用以调整下丘脑-垂体-甲状腺轴，干甲状腺制剂口服30～60mg／d，或l-t25～75μg／d，剂量递减，维持1～3年。
(4)糖皮质激素 泼尼松10～20mg，每天3次，症状好转后减量，1个月后减至10～20mg，每天或隔天给最小维持量，而后逐渐停药。严重病例可静脉滴注。
(5)免疫抑制剂 如环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等，但应注意白细胞减少等不良反应。
(6)生长抑素类似物 奥曲肽(octreotide)有抑制球后组织增生作用，但价格昂贵。
(7)球后或结膜下局部注射 可使用糖(盐)皮质激素或环孢素以改善突眼程度及症状。
(8)手术或球后放射治疗 突眼严重者可使用此法以减轻眶内或球后浸润。
4．甲状腺危象的治疗 去除诱因(积极防治感染和做好术前准备)，积极治疗甲亢是预防危象发生的关键。抢救措施：
(1)抑制th合成 使用大量抗甲状腺药物，首选ptu，首剂600mg，口服或胃管注入，继后每6～8小时200mg。症状缓解后减至一般剂量。
(2)抑制th释放 服抗甲状腺药物后1～2小时再加用复方碘溶液，首剂30～60滴，以后每6～8小时5～10滴。或用碘化钠0．5～1．0g，加入5％葡萄糖盐水中静脉滴注12～24小时，逐渐减量，一般使用3～7天。
(3)迅速阻滞儿茶酚胺释放，降低周围组织对甲状腺激素的反应普萘洛尔10～40mg，每4～6小时口服1次，或静脉滴注0．5～1mg利舍平等。
(4)肾上腺皮质激素 抑制t转化为t，阻滞th释放；降低周围组织对th的反应；增强机体的应激能力。常用氢化可的松100mg，加入5％葡萄糖盐水中静脉滴注，每6～8小时1次。
(5)对症治疗 降温，镇静，保护脏器功能，防治感染等。
(6)其他 减低血th浓度可选用血液透析、腹膜透析或血浆置换等措施。 关注下方微信公众号，搜题找答案
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