多发性骨髓瘤的发病机制是什么？

简答题多发性骨髓瘤的发病机制是什么？

正确答案：MM细胞发生于生发中心后，接触抗原后成为浆细胞或记忆细胞，但是研究表明MM细胞起源于前体B细胞，只是这种单克隆B细胞可继续成熟至浆细胞阶段；也有研究提示MM细胞起源于已发生体细胞突变的B细胞即记忆B细胞，目前把携有记忆B细胞表型的CD138^-的细胞作为MM"干细胞"。 MM细胞表达CD138⁺、CD38⁺、κ／λ轻链、CD19^-、CD20、CD22^-、CD45、CD56⁺，而正常浆细胞为CD138⁺、CD38⁺、CD19⁺、CD56^-。此外MM还特异表达MUC-1核心蛋白。通过CD19/CD56/CD138/CD38/胞质κ或λ轻链等抗原结合可鉴定出克隆性浆细胞。 MM细胞多有细胞遗传学改变，传统染色体分析30%～50%的MM患者可测出核型异常；而用FISH法测定，89%～96%的MM患者能测出至少一种染色体出现三体改变，此外还易出现其他非整倍体染色体异常如单体13，三体3、5、7、9、11、15和19。14号染色体异常是MM最常见的结构异常，20%～60%染色体易位涉及14q32 IgH基因位点，t(11；14)(q13；q32)是最常见的易位，其次t(4；14)(p16.3；q32)和t(14；16)(q32；q23)，还有t(8；14)(q24；q32)，t(14；18)(q32；q21)，t(6；14)(q21；q32)。14号染色体上的免疫球蛋白重链IgH位点与8号染色体上的C-MYC基因融合，而激活的C-MYC癌基因；6号染色体易位涉及cyclin,D3的激活；11q13易位涉及cyclin,D1基因激活，基因产物涉及浆细胞增殖周期；t(4；14)(p16.3；q32)易位可导致FGFR3的异位过表达，促进MM细胞增殖和抗凋亡作用；t(14；18)在MM患者中并不常见(0～15%)，可导致BCL-2的过表达，产生凋亡抵抗；而1q21的异常与化疗抵抗相关，常致MM进展。此外-13/13q-是MM预后不良的遗传学标志，因13q-的断裂点范围在13q11～13q14，Rb1基因正好在此区域，Rb1是一重要的凋亡基因。p53基因也是重要的另一个凋亡基因，17q-导致p53基因丢失，致MM细胞对化疗不敏感，此类患者预后差。骨髓间充质干细胞(BMSCs)及其分泌的细胞因子以及黏附分子在骨髓瘤发生机制中具有重要地位。在淋巴结中免疫球蛋白类型转换后，黏附分子如CD44、VLA-4、VLA-5、LFA-1、CD56、syndecan-1和MPC-1促使MM细胞归巢于骨髓，归巢后MM细胞通过黏附分子附着在BMSCs和细胞外基质(ECM)上，附着后刺激BMSCs分泌IL-6导致MM细胞旁分泌生长。其中syndecan-1是最重要的黏附分子，如血清该黏附分子增高，表明预后差。VLA-4介导MM细胞附着在ECM上的纤维连接素上，促使MM细胞上调P27诱导黏附相关的耐药。骨髓基质细胞和BMSCs分泌大量的IL-6、IGF-1、VEGF和BAFF。这些细胞因子促进MM细胞生长、转移和耐药。此外与MM有关的细胞因子还有TNF-α、TGF-β、MIP-1α、IL-15和IL-21。其中IL-6是最重要的细胞因子，除维持MM细胞的生长和存活外，还介导地塞米松的耐药。IL-6可通过MAPK、PI3K/Akt和Jak/stat信号途径起作用。Wnt/β-catenin信号途径也在MM的发病机制中起重要作用，Wnt为分泌性糖蛋白附着在Frizzled受体上（卷曲蛋白，七次跨膜），Wnt信号可阻止β-catenin在蛋白酶体中的降解，促使β-catenin与T细胞因子共同启动转录，促进MM发展。
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