一位8岁女童由其母亲带来就诊，主诉每年春季出现流涕、鼻痒、流泪、喷嚏，正口服苯海拉明治疗。但孩子的老师反映她常常上课睡觉，考试成绩下降。经检查未发现其他疾病情况，也未使用其他药物。医生诊断为季节性过敏性鼻炎，并处方了非索非那定(fexofenadine)。讨论问题：(1)抗组胺药的作用机制及主要副作用；(2)转换为非索非那定的药理学基础。

简答题一位8岁女童由其母亲带来就诊，主诉每年春季出现流涕、鼻痒、流泪、喷嚏，正口服苯海拉明治疗。但孩子的老师反映她常常上课睡觉，考试成绩下降。经检查未发现其他疾病情况，也未使用其他药物。医生诊断为季节性过敏性鼻炎，并处方了非索非那定(fexofenadine)。讨论问题：(1)抗组胺药的作用机制及主要副作用；(2)转换为非索非那定的药理学基础。

正确答案：该患儿因季节性过敏性鼻炎服用苯海拉明治疗出现了嗜睡副作用而转换为非索非那定治疗。h受体阻断剂是治疗过敏性鼻炎的常用药物，通过竞争性阻断h受体而缓解肥大细胞脱颗粒引起的黏膜过敏症状。第一代抗组胺药如苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏等，常见的不良反应为嗜睡，制约了这些药物的使用。后来上市的第二代抗组胺药阿司咪唑（息斯敏）、特非那定等在较大程度上克服了嗜睡的缺点，但又出现了致命性的心脏不良反应：尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes，tdp)。这是由于药物影响心肌细胞复极过程，引起q-t间期延长，导致心律失常，在心电图上表现为一系列增宽的qrs波群，振幅及方向围绕基线不断发生扭转性改变，主波方向时而向上，时而向下，故名tdp。特别是特非那定因此曾引起近百例心源性死亡和猝死而在很多国家被撤出市场。近年来的构效研究发现，引起心电图q-t间期延长的并不是抗组胺药的活性结构，而是这类药物的非活性结构阻滞心肌细胞的钾通道所致。因而通过结构改造，可以保留抗组胺作用而避免上述不良反应。非索非那定是特非那定的活性代谢物，该药在治疗剂量不阻滞心肌细胞钾通道（非索非那定阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍），安全性高。此外，非索非那定不需要代谢转化，起效更快，口服45分钟便可发挥作用，与特非那定比较有绝对的优势(fda在撤出特非那定的报告书中说明：由于非索非那定的上市，特非那定已无在市场上存在的必要，因而撤出市场）。这也是以活性代谢物取代前药(prodrug)而达到"增效减毒"的经典案例。
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